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Intoxication : biguanides


Spécialité : pediatrie / toxicologie /

Points importants

  • L'acidose lactique sévère est le risque majeur des intoxications ou surdosages par biguanides
  • L'intoxication est très grave avec létalité élevée en cas d'insuffisance rénale
  • Il faut rechercher un facteur déclenchant en cas de surdosage : insuffisance rénale, insuffisance hépatique, injection d'un produit iodé, interaction médicamenteuse
  • Une admission en réanimation est requise
  • Le traitement est symptomatique. Il n'existe pas d'antidote spécifique

Présentation clinique / CIMU

SIGNES FONCTIONNELS

Troubles digestifs

  • Nausées, vomissements
  • Diarrhée
  • Crampes abdominales
  • Epigastralgies
  •  Hématémèse et pancréatite aiguë

Troubles neurologiques centraux

  • Agitation, confusion, coma, convulsions
  • Irritation pyramidale
  • Mydriase
  • Hyper ou hypothermie

Troubles respiratoires

  • Polypnée

Troubles cardiovasculaires

  • Tachycardie
  • HoTA
  • IDM
  • Arrêt cardiaque

CONTEXTE

Terrain

  • Pas de terrain particulier dans l'intoxication volontaire aiguë
  • Surdosage possible chez le sujet âgé avec insuffisance rénale

Antécédents

  • Rechercher un diabète de type 2 avec traitement au long cours par metformine = diméthylbiguanide (Glucophage®, Glucinan®, Stagid®, Metformine®) ou metformine + sulfamide hypoglycémiant (Glucovance®)

Circonstances de survenue

  • Intoxication volontaire aiguë
  • Surdosage chez le sujet âgé
  • Réalisation récente d'un examen radiologique avec injection d'un produit de contraste iodé
  • Circonstances favorisantes d'une insuffisance rénale aiguë :
    • déshydratation
    • prise d'un diurétique
    • sepsis sévère...
  • Toute pathologie grave concomitante
  • Le patient a-t-il pris d'autres toxiques ?
  • Intoxication souvent monomédicamenteuse
  • Recherche systématique d'une association toxique

EXAMEN CLINIQUE

  • Examen complet sans orientation particulière
  • Recherche d'une défaillance vitale

EXAMENS PARACLINIQUES SIMPLES

  • Glycémie capillaire (systématique)
  • ECG : Systématique pour recherche d'une pathologie coronaire sous-jacente ou décompensée et surveillance des répercussions des anomalies hydro-électrolytiques

CIMU

  • Tri 2 à 4

Signes paracliniques

BIOLOGIQUE

Gaz du sang artériels (signes de souffrance cellulaire diffuse)

  • Acidose métabolique à trou anionique augmenté d'origine lactique
  • Hypocapnie
  • Hyperoxie (sauf si facteur de décompensation = infection pulmonaire)

Ionogramme sanguin, calcul du trou anionique : insuffisance rénale aiguë, possible hyperkaliémie

Hypoglycémie (rare)

Bilan hépatique, bilan de coagulation (signes de défaillance multiviscérale)

  • Cytolyse hépatique
  • Insuffisance hépatocellulaire
  • Troubles de la coagulation
  • Troubles hydro-électrolytiques
  • Thrombopénie
  • Rhabdomyolyse...

IMAGERIE

  • Aucune image contributive ou spécifique

Diagnostic étiologique

  • Intoxication médicamenteuse volontaire
  • Surdosage thérapeutique
  • Dosage sanguin de metformine (laboratoire spécialisé)

Diagnostic différentiel

Toute cause d'acidose lactique

  • Etat de choc
  • Insuffisance hépatique
  • Convulsions
  • Lyse cellulaire
  • Hypoxémie extrême
  • Toxiques (produits adrénergiques dont la théophylline, le salbutamol et la cocaïne ; cyanure ; inhibiteurs nucléosidiques de la réverse transcriptase ; propylène glycol, monoxyde de carbone)

Toute pathologie abdominale grave dont l'ischémie mésentérique

Toute pathologie grave avec défaillance multiviscérale 

  • Savoir y penser chez tout sujet diabétique de type 2, souvent en association avec une autre étiologie, devant une acidose lactique profonde

Traitement

TRAITEMENT PREHOSPITALIER / INTRAHOSPITALIER

Stabilisation initiale

  • Décontamination digestive :
    • l'intérêt du lavage gastrique ou du charbon activé n'a pas été démontré
    • l'administration de charbon activé est néanmoins indiquée dans les 2 h suivant l'ingestion d'une dose toxique, en l'absence de contre-indications
  • Traitements symptomatiques de toute défaillance vitale, avec notamment : intubation et ventilation mécanique si troubles de conscience ; réanimation d'un arrêt cardiaque ; remplissage en cas de collapsus
  • Bicarbonates de sodium 1,4%

Suivi du traitement

  • Bicarbonates de sodium 1,4%: larges quantités si acidose profonde
  • Equilibration hydro-électrolytique
  • Recherche d'un sepsis sous-jacent et antibiothérapie probabiliste
  • Hémodialyse ou hémodiafiltration veino-veineuse (si instabilité hémodynamique) à discuter selon importance de l'insuffisance rénale, désordres électrolytiques associés, profondeur de l'acidose lactique (massive ou en augmentation), difficultés prévisibles de l'alcalinisation massive (surcharge hydrosodée) :
    • l'intérêt de l'hémodialyse ou d'une hémodiafiltration (y compris à haut volume) a été souligné car elle permet l'élimination des lactates et la possibilité de perfusion de bicarbonates en plus grandes quantités, sans risque d'oedème pulmonaire.
    • des séances répétées ou prolongées ont été recommandées (de l'ordre de 16h), notamment en cas d'ascension des lactates en raison de la poursuite de leur production malgré le traitement.

MEDICAMENTS

  • Aucun antidote spécifique

Surveillance

CLINIQUE

  • Conscience, FR, PA, FC, diurèse

BIOLOGIQUE

  • Gaz du sang artériels et ionogrammes sanguins répétés
  • Fonction rénale et hépatique
  • Coagulation

Devenir / orientation

EN PREHOSPITALIER

  • Compte tenu de la gravité potentielle de l'acidose métabolique et de tout retard thérapeutique, indication d'une prise en charge médicalisée en urgence
  • Admission dans une structure d'urgence

EN INTRAHOSPITALIER

  • Surveillance habituelle dans une structure d'urgence :
    • si normalité du bilan biologique initial ou dose supposée ingérée faible
  • Admission en service de réanimation pour :
    • toute acidose lactique
    • insuffisance rénale aiguë
    • dose supposée ingérée élevée
  • Suivi psychologique / psychiatrique si besoin

Mécanisme / description

  • L'acidose lactique liée à la metformine (MALTA) est une complication rare (0,08 /1000 patients /an) mais sévère du traitement par metformine du diabète non-insulinodépendant
  • La metformine diminue la néoglucogénèse et réduit la clairance hépatique des lactates en présence d'une pathologie qui en augmente la production
  • Mécanisme d'action des biguanides :
    • baisse néoglucogénèse et glycogénolyse hépatique
    • augmentation sensibilité insuline : augmentation utilisation du glucose par les tissus musculaires
    • baisse absorption intestinale de glucose
    • augmentation captation de glucose intra-érythrocytaire
    • baisse acides gras libres et oxydés dans l'adipocyte
    • baisse du poids
    • par contre : pas de stimulation de la sécrétion d'insuline par le pancréas et donc pas d'induction d'hypoglycémie
  • Données pharmacocinétiques :
    • absorption digestive : lente (6 h), incomplète (biodisponibilité: 40-60 %) et saturable, avec clairance pré-systémique et élimination fécale (20-30 %)
    • distribution : volume : 3,1 l/kg ; pas de liaison aux protéines
    • distribution rapide avec transfert lent vers les compartiments profonds
    • Accumulation intra-érythrocytaire au cours des traitements chroniques
    • pas de métabolisme connu chez l'homme
    • élimination rénale avec sécrétion tubulaire active ; clairance rénale : 26-32 L/h ; demi-vie d'élimination : 8 à 20 h
    • le transporteur OCT1 permet l'entrée de la metformine dans les hépatocytes et OCT2 dans la cellule tubulaire rénale
    • un polymorphisme génétique pourrait être responsable d'une variabilité pharmacocinétique ou d'une vulnérabilité clinique

Bibliographie

  • Mégarbane B, Donetti L, Blanc T, Chéron G, Jacobs F. Intoxications graves par médicaments et substances illicites en réanimation. Réanimation 2006; 15: 332-342
  • Peters N, Jay N, Barraud D, Cravoisy A, Nace L, Bollaert PE, Gibot S. Metformin-associated lactic acidosis in an intensive care unit. Crit Care 2008;12:R149
  • Orban JC, Ghaddab A, Chatti O, Ichai C. Metformin-associated lactic acidosis]. Ann Fr Anesth Reanim 2006;25:1046-52
  • Seidowsky A, Nseir S, Houdret N, Fourrier F. Metformin-associated lactic acidosis: a prognostic and therapeutic study. Crit Care Med 2009; 37: 2191-2196
     

Auteur(s) : Bruno MEGARBANE

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