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Intoxication : théophylline


Spécialité : pediatrie / toxicologie /

Points importants

  • La théophylline est utilisée dans le traitement de l'asthme et des maladies obstructives pulmonaires
  • La dose toxique est de 10 à 15 mg/kg après ingestion d'une dose unique (à partir de 3 g chez l'adulte)
  • Fort risque de convulsions et de troubles cardiovasculaires, d'apparition rapide y compris dans l'heure qui suit l'ingestion
  • Théophyllinémie considérée comme toxique si > 20 mg/L

Présentation clinique / CIMU

SIGNES FONCTIONNELS

Digestifs
La théophylline stimule les centres de vomissements et de sécrétion d'acidité gastrique. Ceci a pour conséquence:

  • Douleur épigastrique
  • Nausée, vomissements
  • Diarrhée
  • Hématémèse par syndrome de Mallory- Weiss
  • Abdomen pseudochirurgical

Troubles neurologique

  • Céphalée
  • Agitation
  • Tremblement, hypertonie
  • Convulsions en rapport avec des concentrations > 100 µg/mL

Troubles cardio-vasculaires

  • Tachycardie sinusale constante
  • HoTA, collapsus, vasoplégie (effet bêta 2 adrénergique)
  • Troubles du rythme (concentration > 35 µg/mL) par abaissement du seuil de l'excitabilité ventriculaire, réentrée, état hyperadrénergétique)
    • supraventriculaire (ESA, TSA...)
    • ventriculaire (ESV, TV, FV)
    • trouble de la repolarisation avec inversion des ondes T.
    • ces troubles sont favorisés par l'hypoxie et l'acidose
  • Arrêt cardiaque par fibrillation ventriculaire

Détresse respiratoire

  • OAP non cardiogénique
  • Pneumonies d'inhalation.

CONTEXTE

2 types d'usage

  • Accidentel
  • Intentionnel

Prédisposition à la dépendance à la théophylline

Antécédents

  • Asthme et maladies obstructives pulmonaires

Circonstances de survenue

  • Voie d'administration (IV, orale)

EXAMEN CLINIQUE

Syndrome adrénergique

  • Tachycardie
  • HTA
  • Sueurs
  • Mydriase
  • Tremblements, agitation , convulsions

Pulmonaire

  • Tachypnée (noter la FR)
  • Troubles respiratoires, hyperventilation voire dépression respiratoire

Neurologique

  • Agitation
  • Tremblements
  • Convulsions
  • Confusion mentale

Digestif

  • Abdomen pseudochirurgical

EXAMENS PARACLINIQUES SIMPLES

ECG : Tachycardie sinusale ou tachyarythmies supraventriculaires

Signes paracliniques

BIOLOGIQUE

  • Ionogramme sanguin
    • hypokaliémie dont la sévérité est corrélée à la théophyllinémie
    • acidose (par production d'acide lactique)
  • Hypomagnésémie
  • Hypophosphatémie
  • Hypercalcémie (hyperadrénergisme) ou hypocalcémie
  • Hyperglycémie

TOXICOLOGIQUES

  • Théophyllinémie : toxique si > 20mg/L

IMAGERIE

Radio de thorax si dyspnée, recherchant une pneumopathie d'inhalation

TDM cérébral si convulsions

Diagnostic différentiel

  • Fibrillation auriculaire
  • Delirium tremens
  • Infarctus du myocarde
  • Sevrage en benzodiazépines
  • Crise hypertensive
  • Etat de mal épileptique
  • Accident vasculaire cérébral
  • Syndrome viral

Traitement

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE

Voie d'abord veineuse de gros calibre avec NaCl 0,9% > 1,5-2 L/24h + vitamine B1

Remplissage si collapsus

Antiémétiques

  • Préférer le métoclopramide pour son action anti 5HT3
  • Les dérivés phénothiazidiques doivent être évités car ils abaisseraient le seuil convulsif

Anticonvulsivants

  • Le diazépam est la drogue de première intention. Son efficacité est très inconstante dans cette indication.
  • La carbamazépine ou le phénobarbital peuvent être utilisés.
  • La phénytoïne doit être évitée.

DECONTAMINATION DIGESTIVE

Charbon activé

  • Dans les 2 heures suivant l'ingestion en l'absence de contre-indications
  • Administration de doses répétées de charbon pour augmenter la clairance (efficacité équivalente à l'épuration extracorporelle)

CORRECTION OU PREVENTION DES ARYTHMIES VENTRICULAIRES

Les ß-bloquants

  • Ils préviennent aussi l'hyperglycémie, l'hypokaliémie, l'acidose et l'hypophosphorémie
  • A utiliser avec prudence car risque majeur de bronchospasme
  • La drogue de référence est le propranolol (Avlocardyl): 1-3 mg en IVL (0,02 mg/kg chez l'enfant) et répétée toutes les 5-10 min. Le maximum est de 0,1 mg/kg
  • L'esmolol peut être utilisé (500 mg/kg pendant 1 min suivie de 50 µg/kg/min)

Autres anti-arythmiques

  • L'adénosine (Striadyne®) a été proposée pour réduire les tachycardies induites par la théophylline, celle-ci étant un antagoniste de l'adénosine.
  • Il en faudrait des doses élevées (> 30 mg)
  • Risque majeur de bronchospasme chez les asthmatiques

EPURATION EXTRACORPORELLE

  • La théophylline est dialysable car petit poids moléculaire et petit volume de distribution (0,4-0,6 L/kg).
  • Une séance de 6-8 heures de dialyse suffit généralement.
  • L'hémoperfusion sur colonne de charbon est la technique la plus employée. Elle augmente la clairance de 4-6 fois. Une séance de 4 heures diminue de trois quart la quantité totale de théophylline dans l'organisme.
  • Indications :
    • persistance d'un état clinique grave (état de mal convulsif réfractaire ou hémodynamique instable) en présence de concentrations massives de théophylline dans le sang (par exemple : > 100 mg/L en cas d'intoxication aiguë, > 60 mg/L pour une intoxication chronique, > 30 mg/L pour les enfants < 6 mois ou sujets âgés > 60 ans)

Surveillance

CLINIQUE

  • Scope (ECG au moindre doute)
  • SpO2
  • PA, FC, FR / h

BIOLOGIQUE

  • Ionogramme sanguin (kaliémie, RA), lactates, glycémie

Devenir / orientation

EN PREHOSPITALIER

  • Transport aux urgences pour surveillance si aucun signe de gravité clinique
  • Transport en réanimation dans les autres cas

EN INTRAHOSPITALIER

Critères d'admission en réanimation

  • Troubles de la conscience, convulsions, état de mal convulsif
  • Collapsus ou HoTA, hypovolémie
  • Troubles du rythme graves

Mécanisme / description

  • La dose toxique est > 3 g pour l'adulte et > 15 mg/kg pour l'enfant
  • Le taux thérapeutique de théophylline est de 55-111 mmol (10-20 mg/L)
  • La toxicité est directement corrélée à la concentration sérique
  • Pharmacocinétique :
    • bonne absorption par voie orale, pic à 30 min, jusqu'a 24 h en doses toxiques.
    • métabolisme essentiellement hépatique (90%), par le cytochrome P450 en acide 1,3-diméthyl-urique, 1-méthyl-urique et en 3-méthylxanthine, éliminés dans les urines.
    • une fraction est transformée en caféine
    • le métabolisme hépatique est saturable.
    • demi-vie d'élimination de l'ordre de 6-8 heures.
  • Pharmacodynamie :
    • myorelaxant du muscle lisse par augmentation de l'AMPc suite à l'inhibition de la phosphodiéstérase
    • antagoniste de l'adénosine, un analeptique respiratoire et un psychostimulant
    • faible action diurétique et stimulante cardiaque
    • induction d'un état d'hyperadrénergie métabolique (hypokaliémie, hyperglycémie, acidose lactique, hypophosphorémie) et vasculaire (collapsus et trouble du rythme).

Bibliographie

  • Bauer P. Intoxication par la théophylline In Danel V. and Barriot P. Les Intoxications Aiguës eds ARNETTE, Paris, 1993, 471-478.
  • Minton N.A, Henry J.A. Treatment of theophylline overdose. Am J Emerg Med 1996; 14:606-612.
  • Tirot P, Harry P, Bouachour G, Alquier P. Epuration extrarénale en toxicologie. Réan Urg 1993; 2:27-37.
  • Charytan D, Jansen K. Severe metabolic complications from theophylline intoxication. Nephrology 2003;8(5):239-242.
     

Auteur(s) : Dabor RESIERE

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