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Intoxication : acide valproïque


Spécialité : pediatrie / toxicologie /

Points importants

  • La configuration spatiale de l'acide valproïque est proche de celle des acides gras avec lesquels il entre en compétition
  • Il peut en résulter une déviation métabolique avec apparition d'une hyperammoniémie, d'une hyperlactatémie et d'un coma
  • La prescription de L-carnitine, associée au traitement symptomatique peut supprimer cette déviation métabolique et corriger rapidement les troubles métaboliques

Présentation clinique / CIMU

SIGNES FONCTIONNELS

Troubles neuro-psychiques

  • Somnolence, syndrome confusionnel
  • HTIC sur oedème cérébral
  • Convulsions (la dose est alors > 200 mg/kg, ou bien il faut rechercher une polyintoxication)

Cardio-vasculaires

  • Lipothymie, palpitations

CONTEXTE

Terrain

  • Pas de profil particulier

Traitement usuel

  • Acide valproïque (Dépakine®, Dépakote®)

Antécédents

  • Patient épileptique ou psychotique traité par l'acide valproïque (Dépakine®, Dépakote®)

Facteurs de risque

  • Insuffisance hépatique
  • Déficit enzymatique portant sur la bêta-oxydation
  • Déficit inné ou acquis en carnitine

Circonstances de survenue

  • Tentative de suicide par ingestion le plus souvent
  • Accident lors d'administration par voie IV
  • Effet secondaire indésirable (surtout chez l'enfant)

EXAMEN CLINIQUE

Neurologique

  • Somnolence
  • Troubles de la conscience allant jusqu'au coma (apprécier par le score de Glasgow), sans signe de localisation
  • Coma profond hypotonique avec hyporéflexie ostéotendineuse
  • Convulsions

Cardio-vasculaire

  • Tachycardie, plus rarement bradycardie
  • HoTA

Pulmonaire

  • Dyspnée de Kussmaul par acidose métabolique
  • Polypnée par inhalation

Autres signes

  • Fièvre : rechercher une pneumopathie d'inhalation

EXAMENS PARACLINIQUES SIMPLES

  • SpO2 : Hypoxie en cas d'inhalation
  • ECG : Tracé d'acidose métabolique avec hyperkaliémie

CIMU

  • Tri : 1 à 3 en fonction de l'atteinte des fonctions vitales

Signes paracliniques

BIOLOGIQUE

  • NFS : thrombopénie, leucopénie
  • Gazométrie : acidose métabolique
  • Ionogramme sanguin : hyperkaliémie, bicarbonates abaissés, trou anionique augmenté
  • Hypoglycémie
  • Hyperlactatémie
  • Hyperammoniémie
  • Carnitine libre et liée : hypocarnitinémie
  • Bilan hépatique : élévation des transaminases

TOXICOLOGIQUE

  • Dosage plasmatique de l'acide valproïque

IMAGERIE

Radiographie pulmonaire

  • Pneumopathie

TDM cérébral

  • Œdème cérébral

Diagnostic étiologique

Dosage plasmatique de l'acide valproïque (seuil de toxicité > 100 mg/L, critère de gravité si > 450 mg/L)

Association

  • Hyperammoniémie
  • Acidose lactique

Diagnostic différentiel

Coma par insuffisance hépatique 

  • Notion de prise médicamenteuse importante
  • Dosage de l'acide valproïque

Etat de mal épileptique

Encéphalopathie hypercapnique sur pneumopathie

Traitement

TRAITEMENT PREHOSPITALIER / INTRAHOSPITALIER

Stabilisation initiale

  • Voie veineuse de bon calibre
  • Remplissage vasculaire au NaCl 0,9% si collapsus (500-1000 mL)
  • Oxygénation systématique
  • Intubation et ventilation contrôlée si coma avec Glasgow < 8
  • Clonazépam 1 mg IVD si convulsion (à répéter si besoin)

Suivi du traitement

  • Décontamination digestive si vu dans les 2 heures, en l'absence de contre-indications :
    • charbon activé 50 g
    • doses répétées (25 g/8 h) si forme à libération prolongée, en l'absence de contre-indication
  • Alcalinisation si pH < 7,20 avec bicarbonates
  • Hémodialyse : efficace sur la clairance d'élimination, mais l'intérêt clinique n'est pas démontré (réveil du coma, amélioration hémodynamique)

MEDICAMENTS

L-carnitine

  • L'efficacité de cet antidote n'est pas encore établie. Néanmoins, il est proposé dans les intoxications graves avec répercussion métabolique sévère
  • Administrer une seule fois 100 mg/kg aux urgences et suivre l'évolution des lactates et de l'ammoniémie ; s'ils réaugmentent après avoir baissé ou continuent d'augmenter, renouveler l'injection
  • Les indications usuelles :
    • hyperlactatémie ou hyperammoniémie attribuable à l'acide valproïque
    • oedème cérébral
    • concentration massive > 850 mg/L

Surveillance

CLINIQUE

  • Conscience (score de Glasgow), PA, FC, FR / h
  • Scope

PARACLINIQUE

  • Ammoniémie artérielle (renouveler l'administration de L-carnitine, en l’absence de baisse ou si remontée des concentrations)
  • Acide lactique (renouveler l'administration de L-carnitine, en l’absence de baisse ou si remontée des concentrations)
  • Gazométrie
  • Dosage d'acide valproïque

Devenir / orientation

CRITERES D'ADMISSION

En UHCD

  • Systématiquement pour toute intoxication sans signe de gravité (surtout pour les intoxications avec formes retard)

En réanimation

  • Si atteinte des fonctions vitales : coma, convulsions,oedème cérébral, état de choc
  • Si aggravation d'un coma (intubation si Glasgow < 8 ou autre critère de gravité)
  • Si acidose métabolique, hyperammoniémie, hypoglycémie

CRITERES DE SORTIE DU SAU

  • Disparition de tout trouble de la conscience, de tout trouble métabolique et amélioration significative de l'hypoxémie en cas de pneumonie
  • Amélioration du bilan hépatique
  • Après avis psychiatrique en cas d'intoxication volontaire

Mécanisme / description

METABOLISME

  • Absorption digestive rapide et quasi-complète
  • Pic plasmatique atteint en 1 à 2 heures, et entre 3 et 8 heures pour les formes à libération prolongée
  • Forte liaison protéique (80 à 94 %)
  • Volume de distribution de 8 à 9 L
  • Demi-vie plasmatique = 8 à 14 heures, et jusqu'à 48 heures
  • Le taux d'élimination du plasma est d'autant plus important que la concentration plasmatique est élevée (la clairance varie dans le même sens que la concentration sanguine)
  • 1 à 3% est éliminé sous forme inchangée dans les urines, le reste après métabolisation en dérivés liés à la carnitine
  • Configuration spatiale de l'acide valproïque = proche de celle des acides gras avec lesquels il entre en compétition lors :
    • de son transport (lié à la carnitine)
    • de son métabolisme intra-mitochondrial (oxydation)
    • de son élimination (lié à la carnitine)

PHARMACODYNAMIE

  • Forme libre = à l'origine des manifestations cliniques, notamment neurologiques
  • La déviation du métabolisme entraîne un risque plus élevé de troubles métaboliques (hyperammoniémie, hyperlactatémie)
  • Carnitine = amine quaternaire ayant un rôle dans le transport des acides gras à chaîne longue (et donc de l'acide valproïque) à travers la membrane mitochondriale
  • L'acide valproïque induit une diminution de la synthèse de carnitine et une baisse de carnitine libre d'où une difficulté de transport à travers la membrane mitochondriale
  • Cette diminution de l'action de la carnitine entraîne une cascade de perturbations métaboliques :
    • hypocarnitinémie :oedème cérébral, coma, atteinte hépatique (hypoglycémie, hyperammoniémie, acidose métabolique, syndrome de Reye)
    • interférence avec le métabolisme des acides gras : diminution de la cétogenèse, métabolites hépatotoxiques
    • interférences avec le cycle de l'urée : hyperammoniémie
    • altération du métabolisme énergétique : hyperlactatémie, inhibition de la glucogenèse

Algorithme

  • Algorithme : intoxication à l’acide valproïque

_86 Algorithme Algorithme : intoxication à l'acide valproïque

Bibliographie

  • Anthony S. Manoguerra, Andrew R. Erdman, Alan D. Woolf et al. Valproic acid poisoning: An evidence-based consensus guideline for out-ofhospital management. Clinical Toxicology 2008,46: 661 - 676
  • Wayne R Snodgrass. Valproic acid. In: Critical care toxicology: diagnosis and management of the critically poisoned patient. J. Brent et al editors. Elsevier Mosby, 2005 : 565 - 570
  • R. Bédry, F. Parrot. Intoxications graves par l'acide valproïque. Réanimation 2004, 13 : 324-333

Auteur(s) : Régis BEDRY, Bruno MEGARBANE

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