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INCIVO 375 mg cp pellic
INCIVO 375 mg cp pellic




FORME
comprimé pelliculé
COMPOSITION
par 1 comprimé
télaprévir375 mg
Excipients : sodium, hypromellose acétyl succinate, sodium laurylsulfate, phosphate dicalcique anhydre, croscarmellose sel de Na, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, sodium stéarylfumarate, alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc, titane dioxyde, fer jaune oxyde.
INDICATIONS

INCIVO®, en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine, est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1, en cas de maladie hépatique compensée et de cirrhose documentée (F4), chez les patients adultes rechuteurs ou non-répondeurs avec réponse partielle à un traitement préalable par l'interféron alfa (pégylé ou non pégylé) associé à la ribavirine.
Le profil des patients est défini comme suit :
- Non-répondeur avec réponse partielle : diminution > 2log de la charge virale VHC à la semaine 12 mais ARN VHC détectable à la semaine 24
- Rechuteur : ARN VHC indétectable à la fin du traitement et ARN VHC détectable pendant la période de suivi


POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION
Le traitement par INCIVO® doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.
INCIVO® ne doit pas être administré en monothérapie et doit seulement être utilisé en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine. Pour plus d'informations concernant les modalités d'utilisation du peg-interféron alfa-2a et de la ribavirine, se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces deux médicaments.Posologie :
La dose recommandée d'INCIVO® est de 750 mg (soit deux comprimés) par prise, 3 fois par jour, toutes les 8 heures (soit une dose quotidienne totale de 6 comprimés ou 2 250 mg de télaprévir).Mode d'administration :
Voie orale.
Les comprimés pelliculés d'INCIVO® doivent être pris avec de la nourriture. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler les comprimés en entier (sans les mâcher ou les croquer ou les dissoudre).
La dose d'INCIVO® ne doit pas être réduite, car cela est susceptible d'entraîner un échec thérapeutique.
Si le traitement par INCIVO® est arrêté en raison d'effets indésirables ou d'une réponse virale inadéquate, il ne devra pas être réintroduit.
En cas d'oubli d'une dose d'INCIVO® dans les 4 heures qui suivent l'horaire de sa prise habituelle, les patients doivent être informés de prendre la dose prescrite d'INCIVO® avec de la nourriture aussi vite que possible. Si l'oubli est constaté plus de 4 heures après l'horaire de la prise habituelle d'INCIVO®, la dose omise ne doit pas être prise et le patient doit reprendre le schéma posologique habituel. Cette recommandation est basée sur la demi-vie d'environ 4 heures du télaprévir et sur l'intervalle de 8 heures recommandé entre les prises.Durée de traitement :
INCIVO® doit être administré, en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine, durant 12 semaines, suivies de 36 semaines supplémentaires de traitement par peg-interféron alfa-2a et ribavirine seuls sans INCIVO®, soit une durée totale de traitement de 48 semaines. Cependant :
- si le taux d'ARN-VHC est > 100 UI/mL à la semaine 4 ou à la semaine 8, seul INCIVO® doit être arrêté.
- si le taux d'ARN-VHC est > 100 UI/mL à la semaine 12, tous les traitements doivent être arrêtés.
- si le taux d'ARN-VHC est > ou = 25 UI/mL aux semaines 24 ou 36, la bithérapie par peg-interféron alfa-2a et ribavirine devra être arrêtée.Populations particulières
* Sujets âgés : Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'INCIVO® chez les patients âgés de plus de 65 ans.
* Insuffisance rénale : On ne dispose pas actuellement de données concernant l'utilisation d'INCIVO® chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale. Chez des sujets non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et ayant reçu une dose unique de télaprévir de 750 mg, les valeurs moyennes Cmax et ASC ont augmenté respectivement de 10% et 21% comparativement aux sujets sains. Sur la base de ces données pharmacocinétiques, aucune adaptation de la dose d'INCIVO® n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
INCIVO® n'a pas été étudié chez les sujets atteints d'une maladie rénale de stade terminal (MRST) ou en cas d'hémodialyse.
* Insuffisance hépatique : Après administration de doses uniques et multiples d'INCIVO®, aucune différence cliniquement significative n'a été observée au niveau des paramètres pharmacocinétiques entre les sujets ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5-6) et les sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsqu'INCIVO® est administré à des patients atteints d'hépatite C ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5-6).
Les concentrations de télaprévir étaient réduites de 46 % au cours d'un essai de phase 1 réalisé chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, score 7-9) liée à d'autres pathologies qu'une hépatite C. La dose d'INCIVO® à utiliser chez les patients infectés par le VHC atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, score 7-9) n'a pas été déterminée. Par conséquent, INCIVO® n'est pas recommandé à ce jour chez ces patients.
INCIVO® n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, score > ou = 10) ou une maladie hépatique décompensée et n'est pas recommandé dans cette population. En outre, le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine sont contre-indiqués dans cette population (cf RCP de ces 2 médicaments).
* Population pédiatrique : La sécurité et l'efficacité d'INCIVO® chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
* Génotypes du VHC non 1 : Aucune donnée clinique n'est disponible à ce jour concernant le traitement par INCIVO® en association à peg-interféron alfa-2a et la ribavirine des patients infectés par des génotypes du VHC autres que le génotype 1.
Par conséquent, l'utilisation d'INCIVO® en association à peg-interféron alfa-2a et la ribavirine chez des patients infectés par un génotype du VHC autre que le génotype 1 n'est pas recommandée à ce jour.
* Patients transplantés : Aucune donnée clinique n'est disponible à ce jour concernant le traitement par INCIVO® en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine chez les patients en pré-, péri- ou posttransplantation.
Par conséquent, l'utilisation d'INCIVO® chez les candidats à la transplantation ou les patients transplantés n'est pas recommandée à ce jour.
* Co-infection VHC/VIH (virus de l'immunodéficience humaine) : Aucune donnée clinique n'est disponible à ce jour concernant le traitement par INCIVO® en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine chez les patients co-infectés VHC/VIH.
* Co-infection VHC/ VHB (virus de l'hépatite B) : Aucune donnée n'est disponible à ce jour concernant l'utilisation d'INCIVO® chez des patients ayant une co-infection VHC/VHB.

CONTRE-INDICATIONS

- Hypersensibilité au télaprévir ou à l'un des excipients.
- Association avec des substances actives dont l'élimination dépend fortement du CYP3A et pour lesquelles des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (index thérapeutique faible) à savoir : l'amiodarone, l'astémizole, le bépridil, le cisapride, le flécaïnide, le pimozide, la propafénone, la quinidine, la terfénadine, dihydroergotamine, l'ergonovine, l'ergotamine, la méthylergonovine, la lovastatine, la simvastatine, le midazolam administré par voie orale, le triazolam, l'alfuzosine et le sildénafil.
- Association avec des substances actives qui induisent fortement le CYP3A et pouvant entraîner une perte d'efficacité d'INCIVO® notamment la rifampicine et le millepertuis.
- Association avec les antiarythmiques de Classe I ou III.


MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

--- Surveillance de l'ARN-VHC sous traitement et critères d'arrêt de traitement
Le taux d'ARN-VHC (ARN du virus de l'hépatite C) des patients doit être contrôlé tous les mois pendant toute la durée du traitement par INCIVO® (semaine 4, semaine 8 et semaine 12) et tous les 3 mois après la fin du traitement par INCIVO® (semaine 24, semaine 36 et semaine 48 sous bithérapie peg-interféron alfa-2a +ribavirine).
* Pendant les 12 premières semaines de trithérapie :
- Lorsque le taux d'ARN-VHC est > 100 UI/mL à la semaine 4 ou à la semaine 8, seul INCIVO® doit être arrêté.
- Lorsque le taux d'ARN-VHC est > 100 UI/mL à la semaine 12, tous les traitements doivent être arrêtés.
* Après les 12 premières semaines de trithérapie :
Lorsque le taux d'ARN-VHC est > ou = 25 UI/mL aux semaines 24 ou 36, la bithérapie par peg-interféron alfa-2a et ribavirine devra être arrêtée.--- Réactions cutanées
Le traitement par INCIVO® co-administré avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine a été associé à des effets indésirables cutanés. Bien que dans la majorité des cas, les réactions cutanées, principalement à type d'éruption cutanée et de prurit, étaient d'intensité légère ou modérée, certaines (environ 5 à 10%) étaient sévères et ont nécessité l'arrêt du traitement par INCIVO®.
Quelques cas suggéraient un DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
Il est donc recommandé de surveiller attentivement les patients présentant des réactions cutanées au cours du traitement par INCIVO®, à la recherche de toute progression de l'éruption cutanée ou de l'apparition de signes ou symptômes systémiques en relation possible avec l'éruption.
Les recommandations de prise en charge des éruptions cutanées en fonction de leur degré de sévérité sont résumées dans le tableau ci-après :

 Grade de sévérité des éruptions cutanées   Type d'éruption   Critères d'arrêt d'INCIVO 
 Grade 1 (légère)   Localisée   - 
 Grade 2 (modérée)   Diffuse < ou = 50 % de la surface corporelle   Arrêt à envisager en l'absence d'amélioration de l'éruption malgré un traitement adéquat (1)
Arrêt définitif en cas d'aggravtion de l'éruption (1) 
 Grade 3 (sévère)   > 50 % de la surface corporelle ou association à des signes de gravité cutanéo-muqueux ou systémiques   Arrêt immédiat et définitif en cas d'éruption de grade 3 (1)
Arrêt immédiat et définitif de tous les traitements en cas de suspicion ou de diagnostic de DRESS, érythème polymorphe, pustulose exanthématique aiguë généralisée 
 Grade 4 (mise en jeu du pronostic vital)   Eruption bulbeuse généralisée, Syndrome de Stevens Johnson, Nécrolyse épidemique toxique (NET, Lyell)   Arrêt immédiat et définitif de tous les traitements 

(1) Si l'arrêt du traitement est nécessaire, il est recommandé qu'INCIVO® soit arrêté en premier. Si l'éruption cutanée ne s'améliore pas, dans les 7 jours après l'arrêt d'INCIVO® (ou avant si l'éruption cutanée s'aggrave), la ribavirine doit aussi être arrêtée. Peg-interféron alfa-2a peut être continué sauf si l'interruption est également médicalement indiquée.
Pour plus de détails concernant la prise en charge de ces effets indésirables, se reporter au document "Prise en charge des effets indésirables" du « Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (Annexe G)».--- Allongement de l'intervalle QT
Les résultats d'une étude menée chez des volontaires sains ont montré un effet modeste du télaprévir à la dose de 1875 mg toutes les 8 heures sur l'intervalle QTcF avec une élévation de la moyenne maximale ajustée au placebo de 8,0 msec (IC 90%: 5,1 à 10,9).
Des précautions doivent être prises lors de la prescription d'INCIVO® en association avec des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QT tels que l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole, le voriconazole, le kétoconazole, le tacrolimus, le salmétérol, le vardénafil. INCIVO®, outre ses propriétés intrinsèques d'allongement de l'intervalle QT est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du médicament co-administré, ce qui peut entraîner un risque accru d'effets indésirables cardiaques associés. Dans le cas où l'association de ces médicaments avec INCIVO® est jugée strictement nécessaire, un suivi clinique, incluant une surveillance de l'ECG, est recommandé.
Chez les patients présentant un allongement congénital de l'intervalle QT, INCIVO® ne sera utilisé que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru et la surveillance des patients, notamment électrocardiographique, sera renforcée, ainsi que chez les patients ayant des antécédents familiaux d'allongement congénital de l'intervalle QT ou de mort subite.
Le traitement par INCIVO® doit être accompagné d'une surveillance accrue de la fonction cardiaque chez les patients :
- ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT acquis;
- présentant une bradycardie cliniquement significative (fréquence cardiaque persistante < 50 bpm);
- ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite;
- traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et dont les concentrations plasmatiques ne sont pas susceptibles d'être augmentées de façon significative en raison de l'inhibition du CYP3A4 par le télaprévir (par exemple la méthadone).
De plus, les troubles électrolytiques tels que hypokaliémie, hypomagnésémie et/ou hypocalcémie doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par INCIVO®.--- Anémie
La co-administration d'INCIVO® au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine augmente le risque d'anémie. Au cours de l'étude PROVE 3 (étude clinique randomisée de phase 2 chez les patients prétraités), le pourcentage de patients ayant présenté un évènement indésirable de type anémie était de 26% chez les patients ayant reçu INCIVO® en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine versus 8% chez les patients ayant reçu un placebo en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine. Les résultats préliminaires de l'étude de Phase III chez les patients prétraités sont globalement comparables à ceux de l'étude de Phase 2.
Il est recommandé de surveiller le taux d'hémoglobine avant et pendant le traitement (aux semaines 2, 4, 8,12, 16, 24, 36, 48 et 6 mois après l'arrêt de tous les traitements). Les valeurs de base pouvant être considérées comme acceptables avant l'initiation du traitement par l'association médicamenteuse chez les adultes sont : taux d'hémoglobine > ou = 12 g/dL (femmes) et > ou = 13 g/dL (hommes).
En cas de nécessité, l'utilisation des Agents Stimulant l'Erythropoïèse (ASE) doit se faire uniquement selon les recommandations du Protocole Temporaire de Traitement (PTT) du Néorécormon établi par l'Afssaps (http://www.afssaps.fr).
Pour plus de détails concernant la prise en charge de ces effets indésirables, se reporter au document "Prise en charge des effets indésirables" du « Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (Annexe G)».--- Hyperuricémie
L'acide urique peut augmenter avec l'utilisation d'INCIVO®. Par conséquent, le risque d'apparition d'une crise de goutte doit être étroitement surveillé chez les patients prédisposés et le taux d'acide urique plasmatique devra être contrôlé avant le début du traitement par INCIVO®.--- Autres
* Avant l'instauration du traitement par INCIVO®, les examens suivants doivent être réalisés :
- numération formule sanguine,
- taux de plaquettes,
- électrolytes (kaliémie),
- créatininémie,
- bilan hépatique,
- bilan thyroïdien.
* Pendant le traitement :
Le taux de neutrophiles doit être contrôlé aux semaines 2, 4, 8, 12 et 16.
La créatininémie, le dosage des enzymes hépatiques, la bilirubine, le taux de prothrombine, albuminémie et le taux de plaquettes doivent être contrôlés aux semaines 4, 8, 12, 16, 24, 48 et 6 mois après l'arrêt de tous les traitements.
Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peg-interféron alfa-2a et de la ribavirine pour les recommandations concernant les tests de grossesse.
Information à prendre en compte concernant certains composants d'INCIVO® :
Ce médicament contient 2,3 mg de sodium par comprimé ; en tenir compte chez les patients sous régime hyposodé.


IAM : INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Voir banque Interactions Médicamenteuses

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

 Grossesse :

* Grossesse et contraception : INCIVO® n'a présenté aucun potentiel tératogène chez le rat ni chez la souris, et n'est pas considéré comme responsable d'une toxicité sur le développement chez ces espèces.
INCIVO® devant être administré en association avec la ribavirine et le peg-interféron alfa-2a, les contre-indications et mises en garde applicables à ces médicaments s'appliquent à l'association médicamenteuse.
La ribavirine ayant des effets tératogènes connus, les patientes susceptibles de procréer et leurs partenaires ainsi que les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines susceptibles de procréer doivent impérativement suivre les recommandations relatives à ces médicaments en terme de contraception.
La co-administration d'INCIVO® et d'un contraceptif hormonal à base d'odstrogènes a réduit l'exposition à l'éthinyloestradiol (voir rubrique 4.5). Aussi, les patientes susceptibles de procréer recevant INCIVO® devront utiliser 2 autres méthodes efficaces de contraception et non hormonale pendant toute la durée du traitement et durant les 2 mois suivant la dernière prise d'INCIVO®.
Après les 2 mois qui suivent l'arrêt du traitement par INCIVO®, les contraceptifs hormonaux à base d'oestrogènes peuvent à nouveau être utilisés comme l'une des 2 méthodes efficaces de contraception requises.
* Fécondité : INCIVO® n'a eu aucun effet sur la fertilité ni la fécondité, lors de son évaluation chez le rat.

 Allaitement :

L'excrétion dans le lait maternel humain d'INCIVO® n'est pas connue. L'allaitement doit donc être interrompu avant l'initiation du traitement.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Les données actuellement disponibles concernant l'influence d'INCIVO® sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines sont insuffisantes; toutefois, le peg-interféron alfa-2a qui doit être utilisé en association avec INCIVO® peut avoir un effet.

EFFETS INDESIRABLES

Etude de phase 2b
Sur la base des données actuellement disponibles, les effets indésirables suivants sont considérés possiblement liés au traitement par télaprévir :
- Troubles cutanés et sous-cutanés : éruption cutanée, prurit et éruption cutanée avec surinfection cutanée ;
- Affections gastro-intestinales : nausée, vomissements, diarrhée, hémorroïdes, prurit anal ;
- Troubles oculaires : vision trouble, sécheresse oculaire et photophobie ;
- Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie pouvant être associée à une syncope
- Investigations : des modifications mineures ont été observées au niveau des taux de bilirubine et d'acide urique.Eruptions cutanées
Une éruption cutanée a été rapportée plus fréquemment chez les sujets ayant reçu le télaprévir en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine que chez les sujets ayant reçu le peginterféron alfa-2a et la ribavirine sans télaprévir. Bien que la majorité des éruptions cutanées étaient légères ou modérées, des éruptions cutanées sévères ont également été rapportées.
De nombreuses éruptions cutanées ont été décrites comme étant maculo-papuleuses ou érythémateuses, toutefois il a été noté une hétérogénéité dans la description et la répartition des éruptions cutanées rapportées. Un prurit, parfois intense, a été rapporté avec ou sans éruption cutanée. Certains cas d'éruptions cutanées ont été associées à des signes de gravité cutanéomuqueux ou systémiques, incluant des bulles, un oedème, des lésions muqueuses orales, une exfoliation superficielle, une fièvre, une lymphadénopathie, et/ou des taux d'éosinophiles élevés.
Certains cas évoquent spécifiquement une éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).
Alors que des sujets présentant une éruption cutanée ont été principalement traités par des antihistaminiques oraux et des corticoïdes locaux, certains ont nécessité une hospitalisation, des corticoïdes systémiques et/ou un arrêt du traitement avant la disparition de l'éruption cutanée.
Les patients doivent être informés de la fréquence de ces effets indésirables cutanés avant l'initiation du traitement afin d'en détecter l'apparition le plus précocement possible.Anémie
Les baisses du taux d'hémoglobine étaient plus importantes et plus fréquentes chez les sujets traités par le télaprévir en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine que chez les sujets traités par le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine seuls.
Pour plus de détails concernant la prise en charge de ces effets indésirables, se reporter au document "Prise en charge des effets indésirables" du « Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (Annexe G)».Etude de phase 3
Sont également disponibles les données de sécurité d'emploi provenant de 1088 sujets naïfs de traitement atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) de génotype 1 de l'étude VX-950-108 (ADVANCE) de phase 3 contrôlée versus placebo. 727 d'entre eux ont reçu le télaprévir en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine. Le profil de sécurité d'emploi dans cette étude de phase 3 est similaire à celui décrit précédemment pour les études de phase 2.


PHARMACODYNAMIE
  • Classement ATC : 
        J05AE11 / TELAPREVIR
  • Classement Vidal : 
        Antiviral (télaprévir) : hépatites virales C chroniques
        Hépatite virale C chronique : télaprévir

PRESENTATIONS
  • CIP : 5892813 (INCIVO 375 mg cp pellic : 4 Fl/42 [ATU]).


Janssen-Cilag