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GEMCITABINE ACCORD 200 mg pdre p sol p perf
GEMCITABINE ACCORD 200 mg pdre p sol p perf




FORME
poudre pour solution pour perfusion
COMPOSITION
par 1 ml
gemcitabine chlorhydrate
  Exprimé en gemcitabine200 mg
Excipients : mannitol, sodium acétate trihydrate, sodium hydroxyde qs pH, acide chlorhydrique 37 % qs pH.
INDICATIONS

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.
La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.
La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.


POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION
Adulte :
- Cancer bronchique non à petites cellules :
En monochimiothérapie :
La dose recommandée est de 1000 mg/m2, administrée par une perfusion IV de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une semaine de repos. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose, avant chaque administration de la chimiothérapie, pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients.
En association :
La gemcitabine en association avec le cisplatine peut être administrée selon deux schémas posologiques ; l'un est basé sur des cycles de 3 semaines, l'autre sur des cycles de 4 semaines.
L'administration par cycles de 3 semaines est le schéma usuel ; le cycle de 3 semaines comprend une administration de 1250 mg/m2 de gemcitabine en perfusion IV de 30 minutes, les jours 1 et 8, suivie d'une semaine de repos pour un cycle de 21 jours. Ce cycle de 3 semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose avant chaque administration de la chimiothérapie pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Le cycle de 4 semaines comprend une administration de 1000 mg/m2 de gemcitabine en perfusion IV de 30 minutes, les jours 1, 8 et 15, suivie d'une semaine de repos pour un cycle de 28 jours. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose avant chaque administration de la chimiothérapie pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients.- Adénocarcinome du pancréas :
La dose recommandée est de 1000 mg/m2, administrée en perfusion IV de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives, suivie d'une semaine de repos. Puis, à partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives, suivie d'une semaine de repos. Les doses pourront être réduites avant chaque administration de la chimiothérapie, en fonction de la tolérance individuelle des patients à la gemcitabine.- Cancer de la vessie au stade invasif :
En association :
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le cisplatine, est de 1000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1,8 et 15, suivie d'une semaine de repos pour un cycle de 28 jours. Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m2 à J2. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose avant chaque administration de la chimiothérapie pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Dans une étude clinique, en association au cisplatine à la dose de 100 mg/m2, la myélosuppression a été plus importante.- Cancer du sein :
Utilisation en association avec le paclitaxel :
Administration au jour 1 du paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours.
Une réduction de dose pendant ou avant chaque cycle pourra être envisagée en fonction de la tolérance individuelle des patients.- Quelle que soit l'indication :
Les patients recevant de la gemcitabine doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique : numération formule sanguine et plaquettes. Si nécessaire, la dose de gemcitabine sera adaptée comme indiqué ci-dessous :
 Nombre absolu de granulocytes
(x1 000 000/l) 
    Nombre de plaquettes
(x1 000 000/l) 
 % de la dose totale 
 >1 000   et   >100 000   100 
 500 - 1 000   ou   50 000 - 100 000   75 
 <500   ou   <50 000   0 

Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être faits afin de détecter une toxicité non hématologique. Les doses pourront être réduites avant chaque administration de la chimiothérapie, en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Le traitement pourra être suspendu, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.Patients âgés :
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients de plus de 65 ans. Les données pharmacocinétiques suggèrent que l'âge n'a pas d'effet sur le métabolisme du médicament.Enfants :
La gemcitabine a été étudiée chez les enfants dans des études limitées de phase l et de phase II dans différents types de tumeur. Les données de ces études ne permettent pas de définir le rapport bénéfice / risque et la dose de la gemcitabine chez les enfants.Mode d'administration :
Voie intraveineuse stricte.
La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et est généralement facile à administrer. Les cas de réaction au site de l'injection sont rares ; aucun cas de nécrose cutanée n'a été rapporté.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.Modalités de manipulation :
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98, no 98/188, du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).
Le seul diluant recommandé pour reconstituer la poudre stérile de gemcitabine est le chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables sans conservateurs. Bien qu'aucune incompatibilité n'ait été démontrée, il est néanmoins recommandé de ne pas mélanger les solutions de gemcitabine avec d'autres médicaments. Pour des raisons de solubilité, la limite supérieure de concentration de la gemcitabine après reconstitution est de 40 mg/ml. La reconstitution à des concentrations supérieures à 40 mg/ml est à éviter en raison d'une dissolution incomplète.
Reconstitution : ajouter au moins 5 ml de chlorure de sodium pour injection à 0,9 % au flacon à 200 mg ou au moins 25 ml de chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables, au flacon à 1000 mg. Agiter jusqu'à dissolution. Les solutions de gemcitabine peuvent être administrées comme préparées ci-dessus ou être diluées avec du chlorure de sodium pour préparations injectables à 0,9 %.
Avant d'être administrées, les substances pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration.
Comme tout cytostatique, le chlorhydrate de gemcitabine doit être manipulé avec prudence. Les produits non utilisés doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques
Elimination :
Des précautions appropriées doivent être prises lors de l'élimination du matériel utilisé pour la reconstitution du médicament. Tout produit en poudre non utilisé ou matériel contaminé doit être placé dans un sac poubelle pour produits dangereux. Les objets blessants (aiguilles, seringues, flacons ou autres) doivent être disposés dans un récipient rigide approprié. Le personnel chargé du recueil et de l'élimination de ces déchets doit être informé des risques encourus. Tous les déchets devront être incinérés. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

CONTRE-INDICATIONS Absolue(s) :
  • Hypersensibilité à l'un des composants
  • Allaitement

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI
  • Sujet de moins de 18 ans
    La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.
  • Respecter le schéma posologique
    Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.
  • Risque d'aplasie médullaire
    La gemcitabine peut induire une myelosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.
    Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (cf Posologie). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du traitement.
    Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myelosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
  • Surveillance de la formule sanguine avant et pendant le traitement
    Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet avant chaque administration d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée. Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement.
  • Insuffisance médullaire
    Le traitement doit être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myelosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
  • Chimiothérapie combinée
    Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myelosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
  • Insuffisance hépatique
    L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
    Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
    La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (cf Posologie/Mode d'administration).
  • Métastase hépatique
    L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
    Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
  • Antécédent d'hépatite
    L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
    Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
  • Antécédent d'alcoolisme
    L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
    Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
  • Antécédent de cirrhose hépatique
    L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
    Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
  • Surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement
    Un contrôle des fonctions hépatiques (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
  • Insuffisance rénale
    - La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients.
  • Surveillance de la fonction rénale pendant le traitement
    Un contrôle des fonctions rénales (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
  • Radiothérapie
    Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou <= 7 jours d'intervalle) : une toxicité a été rapportée (cf Interactions pour les détails et recommandations d'utilisation).
  • Vaccination
    Le vaccin antiamaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine (cf Interactions).
  • Antécédent de maladie cardiovasculaire
    En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d'événements cardiovasculaires.
  • Risque d'oedème pulmonaire
    Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'oedème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
  • Risque de pneumopathie interstitielle
    Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'oedème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
  • Risque de syndrome de détresse respiratoire aiguë
    Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'oedème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
  • Risque de syndrome hémolytique et urémique
    Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant la gemcitabine (cf Effets indésirables). La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine, de l'urée, ou la LDH. L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.
  • Risque sur la fertilité masculine
    Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogenèse chez les souris mâles (cf Sécurité préclinique). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (cf Grossesse/Allaitement).
  • Homme en âge de procréer
    Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogenèse chez les souris mâles (cf Sécurité préclinique). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (cf Grossesse/Allaitement).
  • Sujet sous régime hyposodé ou désodé
    Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 35 mg de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hypersodé strict.
  • Compatibilité avec certains solvants
    Le seul diluant recommandé pour reconstituer la poudre stérile de gemcitabine est le chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables sans conservateurs. Pour des raisons de solubilité, la limite supérieure de concentration de la gemcitabine après reconstitution est de 40 mg/ml. La reconstitution à des concentrations supérieures à 40 mg/ml est à éviter en raison d'une dissolution incomplète.
  • Incompatibilité avec tous les médicaments
    Bien qu'aucune incompatibilité n'ait été démontrée, il est néanmoins recommandé de ne pas mélanger les solutions de gemcitabine avec d'autres médicaments.

IAM : INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Voir banque Interactions Médicamenteuses

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

 Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la gemcitabine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et le mécanisme d'action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Les patientes doivent être averties du risque lié au traitement par gemcitabine pendant la grossesse et doivent immédiatement en informer leur médecin dans ce cas.

 Allaitement :

Le passage de la gemcitabine dans le lait maternel n'est pas connu et les effets indésirables sur le foetus ne sont pas exclus. L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par gemcitabine.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que la gemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment en association avec la consommation d'alcool. Les patients devront être avertis contre la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, tant qu'il n'a pas été constaté qu'ils ne sont plus somnolents.

EFFETS INDESIRABLES
  • Leucopénie (Très fréquent)
  • Thrombopénie (Très fréquent)
  • Anémie (Très fréquent)
  • Neutropénie fébrile (Fréquent)
  • Thrombocytose (Très rare)
  • Réaction anaphylactique (Très rare)
  • Anorexie (Fréquent)
  • Céphalée (Fréquent)
  • Insomnie (Fréquent)
  • Somnolence (Fréquent)
  • Infarctus du myocarde (Rare)
  • Hypotension artérielle (Rare)
  • Dyspnée (Très fréquent)
  • Toux (Fréquent)
  • Rhinite (Fréquent)
  • Pneumopathie interstitielle (Peu fréquent)
  • Bronchospasme (Peu fréquent)
  • Vomissement (Très fréquent)
  • Nausée (Très fréquent)
  • Diarrhée (Fréquent)
  • Stomatite (Fréquent)
  • Ulcération buccale (Fréquent)
  • Constipation (Fréquent)
  • Transaminases (augmentation) (Très fréquent)
  • Phosphatases alcalines (augmentation) (Très fréquent)
  • Hyperbilirubinémie (Fréquent)
  • Gamma GT (augmentation) (Rare)
  • Eruption cutanée (Très fréquent)
  • Alopécie (Très fréquent)
  • Prurit (Fréquent)
  • Hypersudation (Fréquent)
  • Ulcère cutané (Rare)
  • Eruption vésiculeuse (Rare)
  • Desquamation cutanée (Très rare)
  • Dermatose bulleuse (Très rare)
  • Dorsalgie (Fréquent)
  • Douleur musculaire (Fréquent)
  • Hématurie (Très fréquent)
  • Protéinurie (Très fréquent)
  • Syndrome pseudogrippal (Très fréquent)
  • Oedème (Très fréquent)
  • Oedème périphérique (Très fréquent)
  • Oedème de la face (Très fréquent)
  • Fièvre (Fréquent)
  • Asthénie (Fréquent)
  • Frisson (Fréquent)
  • Réaction au site d'application (Rare)
  • Mucite
  • Accident vasculaire cérébral
  • Insuffisance cardiaque
  • Arythmie supraventriculaire
  • Vascularite
  • Gangrène
  • Oedème pulmonaire
  • Syndrome de détresse respiratoire aigüe
  • Colite ischémique
  • Hépatopathie
  • Syndrome de Lyell
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Insuffisance rénale
  • Microangiopathie thrombotique
  • Fatigue
  • Réactivation radique

PHARMACODYNAMIE
  • Classement ATC : 
        L01BC05 / GEMCITABINE
  • Classement Vidal : 
        Antinéoplasique : antimétabolite : gemcitabine

PRESENTATIONS Liste I
  • CIP : 5725653 (GEMCITABINE ACCORD 200 mg pdre p sol p perf : 1Fl/10ml).
    Disponibilité : hôpitaux
    Agréé aux collectivités


Accord Healthcare France SAS