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GRANOCYTE 34 MUI/ml pdre/solv p sol inj perf en seringue préremplie
GRANOCYTE 34 MUI/ml pdre/solv p sol inj perf en seringue préremplie




FORME
poudre et solvant p solution injectable
COMPOSITION
par flacon(s) de poudre
lénograstim33,6 M UI

INDICATIONS

1) Réduction de la durée des neutropénies chez les patients (avec néoplasie non myéloïde) recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénies sévères et prolongées.
2) Réduction de la durée des neutropénies sévères et des complications associées chez les patients au cours des chimiothérapies établies, connues pour être associées à une incidence significative de neutropénies fébriles.
3) Mobilisation des cellules souches hématopoiétiques dans le sang périphérique (PBPCs : Peripheral Blood Progenitor Cells).


POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION
Ce traitement doit être instauré et suivi en collaboration avec un centre spécialisé en oncologie et/ou en hématologie.
Granocyte peut être administré par injection sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse. Des recommandations particulières pour la manipulation et la préparation du produit sont données dans la rubrique Modalités Manipulation/Élimination.
La dose recommandée de Granocyte est de 150 microgrammes (19,2 millions UI) par m2 et par jour, dose d'efficacité équivalente à celle de 5 µg (0,64 millions) par kg et par jour :
. après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques,
. après chimiothérapie cytotoxique établie,
. pour la mobilisation de PBPCs après chimiothérapie.
Granocyte 34 millions UI/ml est utilisé chez les patients de surface corporelle jusqu'à 1,8 m2.
Pour la mobilisation de PBPCs avec Granocyte seul, la dose recommandée est de 10 µg (1,28 millions) par kg et par jour.Adulte :
* Après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, Granocyte doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de 150 µg (19,2 millions) par m2 et par jour en perfusion IV de 30 minutes, diluée dans du sérum salé isotonique ou en injection sous-cutanée. La première dose ne doit pas être administrée dans les 24 heures suivant la greffe de moelle osseuse.
L'administration doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé avec un retour à un nombre de neutrophiles stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec, si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement. Il est prévisible qu'au jour 14 après la greffe de moelle, 50 % des patients auront récupéré un nombre de neutrophiles normal ou compatible, avec l'arrêt du traitement.
* Après une chimiothérapie cytotoxique établie, Granocyte doit être utilisé quotidiennement à la dose recommandée de 150 µg (19,2 millions) par m2 et par jour en injection sous-cutanée. La première dose ne doit pas être administrée dans les 24 heures suivant la fin de la chimiothérapie cytotoxique (cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Interactions).
L'administration quotidienne de Granocyte doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit retourné à un niveau stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec, si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement.
Une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles peut apparaître dans les 2 premiers jours de traitement par Granocyte ; toutefois, le traitement ne doit pas être arrêté, car avec la poursuite du traitement, le nadir survient plus tôt et la récupération plus rapidement.
* Pour la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs) après chimiothérapie, Granocyte doit être administré quotidiennement, à la dose recommandée de 150 µg (19,2 millions) par m2 et par jour en injection sous-cutanée débutant entre le 1er et le 5e jour après la fin de la chimiothérapie, en fonction du protocole de chimiothérapie utilisé pour la mobilisation.
Granocyte doit être maintenu jusqu'à la dernière leucophérèse.
La leucophérèse doit avoir lieu lorsque le nombre des leucocytes, après le nadir, est en augmentation ou après évaluation des numérations des cellules CD34+ établies par une méthode validée. Chez les patients qui n'ont pas été intensivement prétraités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de >= 2 millions cellules CD34+ collectées par kg.
* Pour mobiliser les PBPCs avec Granocyte seul, celui-ci doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de 10 µg (1,28 millions) par kg et par jour en injection sous-cutanée pendant 4 à 6 jours.
La leucophérèse doit avoir lieu entre les jours 5 et 7.
Chez les patients qui n'ont pas été intensivement prétraités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de >= 2 millions cellules CD34+ collectées par kg.
Chez les donneurs sains, l'administration quotidienne par voie SC pendant 5 à 6 jours d'une dose de 10 µg/kg permet d'obtenir la collecte de >= 3 millions cellules CD34+ collectées par kg à partir d'une seule leucophérèse chez 83 % des sujets, à partir de 2 leucophérèses chez 97 % des sujets.Patient âgé :
Les essais cliniques avec Granocyte ont inclus un petit nombre de patients jusqu'à 70 ans, mais des études spécifiques n'ont pas été entreprises chez des patients âgés et des recommandations de doses spécifiques ne peuvent donc pas être faites.
Enfant :
L'innocuité et l'efficacité de Granocyte ont été établies chez des patients âgés de plus de 2 ans, au cours de greffes de moelle osseuse.Modalités de manipulation :
Tout produit ou solution non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
En raison d'un risque possible de contamination microbienne, la seringue préremplie de solvant est à usage unique.
Instructions concernant la préparation :
Les flacons de Granocyte sont à usage unique.
Granocyte doit être reconstitué avant administration par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
- Préparation de la solution reconstituée de Granocyte :
. En utilisant l'aiguille 19G fournie dans l'emballage et la seringue préremplie à usage unique de solvant prête à l'emploi, ajouter de façon aseptique le contenu d'une seringue préremplie de solvant pour Granocyte au flacon de Granocyte.
. Agiter doucement jusqu'à dissolution complète. Ne pas agiter vigoureusement.
. La solution parentérale reconstituée doit être limpide et exempte de particules.
. La solution reconstituée doit préférablement être utilisée immédiatement après la préparation. Pour les conditions de conservation du produit reconstitué/dilué, cf Conditions de conservation.
- Préparation pour administration sous-cutanée :
. Préparer une solution reconstituée de Granocyte comme décrit ci-dessus.
. En maintenant la seringue avec l'aiguille 19G insérée dans le flacon, prélever le volume nécessaire de la solution reconstituée du flacon. Retirer l'aiguille utilisée pour la reconstitution et adapter sur la seringue l'aiguille 26G fournie pour l'injection sous-cutanée.
. Administrer immédiatement par voie sous-cutanée (pour les recommandations d'administration, cf Posologie/Mode d'administration).
- Préparation de la solution pour perfusion pour administration intraveineuse :
Dans le cas d'une utilisation par voie intraveineuse, Granocyte doit être dilué après reconstitution.
. Préparer une solution reconstituée de Granocyte comme décrit ci-dessus.
. En maintenant la seringue avec l'aiguille insérée dans le flacon, prélever le volume nécessaire de la solution reconstituée du flacon.
. Diluer la solution reconstituée de Granocyte à la concentration souhaitée en injectant le volume nécessaire soit dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % soit dans une solution de glucose à 5 %.
. Administrer par voie IV (pour les recommandations d'administration, cf Posologie/Mode d'administration).
. Granocyte est compatible avec les dispositifs habituels pour administration injectable après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (poches en chlorure de polyvinyle ou flacons en verre) ou dans une solution de glucose à 5 % (flacons en verre).
. Une dilution de Granocyte 34 millions UI/ml à une concentration finale de moins de 0,32 millions d'UI/ml (2,5 µg/ml) n'est pas recommandée. Un flacon de Granocyte 34 millions UI/ml reconstitué ne doit pas être dilué dans plus de 100 ml.

CONTRE-INDICATIONS Absolue(s) :
  • Hypersensibilité à l'un des composants
  • Hypersensibilité aux protéines de hamster
  • Utilisation dans le but d'augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique
Relative(s) :
  • Néoplasie myéloïde

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI
  • Traitement à administrer en service spécialisé
    Ce traitement doit être instauré et suivi en collaboration avec un centre spécialisé en oncologie et/ou en hématologie.
  • Sujet âgé
    Les essais cliniques avec Granocyte ont inclus un petit nombre de patients jusqu'à 70 ans, mais des études spécifiques n'ont pas été entreprises chez des patients âgés et des recommandations de doses spécifiques ne peuvent donc pas être faites.
  • Nourrisson de moins de 2 ans
    L'innocuité et l'efficacité de Granocyte ont été établies chez des patients âgés de plus de 2 ans, au cours de greffes de moelle osseuse.
  • Hémopathie myéloïde
    Les G-CSFs peuvent promouvoir la croissance de cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés avec certaines cellules non myéloïdes in vitro.
    La tolérance et l'efficacité de Granocyte chez des patients souffrant de syndrome myélodysplasique, de leucémie aiguë myéloïde secondaire ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé dans ces indications. Une attention particulière doit être apportée afin de différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde.
    Les essais cliniques n'ont pas établi si Granocyte influence la progression des syndromes myélodysplasiques en leucémies aiguës myéloïdes.
    Une attention particulière doit donc être apportée dans son utilisation dans toute situation de syndrome préleucémique.
    Etant donné que certaines tumeurs non spécifiques peuvent exceptionnellement exprimer un récepteur de G-CSF, il convient de surveiller particulièrement l'éventualité d'un regain de croissance tumorale lors d'un traitement par G-CSF.
  • Respecter l'indication officielle
    La tolérance et l'efficacité de Granocyte chez des patients souffrant de syndrome myélodysplasique, de leucémie aiguë myéloïde secondaire ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé dans ces indications. Une attention particulière doit être apportée afin de différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde.
  • Surveillance de la formule sanguine pendant le traitement
    Au cours des essais cliniques, il n'a jamais été observé d'hyperleucocytose supérieure à 50 000/µl chez les 174 patients traités par 5 µg/kg/j (0,64 millions UI/kg/j) après greffe de moelle. Une numération de globules blancs > 70 000/µl a été observée chez moins de 5 % des patients qui ont reçu une chimiothérapie et ont été traités par Granocyte à 5 µg/kg/j (0,64 millions UI/kg/j). Aucun évènement indésirable directement imputable à ce degré d'hyperleucocytose n'a été rapporté.
    Eu égard aux risques potentiels associés aux hyperleucocytoses sévères, une numération leucocytaire doit être réalisée à intervalles réguliers pendant le traitement par Granocyte.
    Si le nombre de leucocytes dépasse 50 000/µl après la date attendue du nadir, Granocyte doit être arrêté immédiatement.
    Lorsque Granocyte est administré pour mobiliser des PBPCs, Granocyte doit être arrêté si le nombre de leucocytes dépasse 70 000/µl.
  • Risque de pneumopathie
    De rares (> 0,01% et < 0,1%) effets secondaires pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été rapportés après administration de G-CSFs.
    Ce risque peut être accru chez les patients ayant eu un diagnostic récent d'infiltrats pulmonaires ou de pneumonie.
  • Infiltration pulmonaire, antécédent récent
    De rares (> 0,01% et < 0,1%) effets secondaires pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été rapportés après administration de G-CSFs.
    Ce risque peut être accru chez les patients ayant eu un diagnostic récent d'infiltrats pulmonaires ou de pneumonie.
  • Pneumonie, antécédent récent
    De rares (> 0,01% et < 0,1%) effets secondaires pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été rapportés après administration de G-CSFs.
    Ce risque peut être accru chez les patients ayant eu un diagnostic récent d'infiltrats pulmonaires ou de pneumonie.
  • Risque de syndrome de détresse respiratoire aiguë
    La survenue d'événements pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltrats pulmonaires avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent représenter les premiers symptômes d'un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA).
    Granocyte doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit dès lors être initié.
  • Greffe médullaire
    Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques :
    Il convient d'être particulièrement attentif à la récupération plaquettaire car, dans les essais contrôlés, le nombre moyen de plaquettes était plus bas chez les patients traités par Granocyte que chez ceux traités par placebo.
    L'effet de Granocyte sur l'incidence et la sévérité de la maladie du greffon contre l'hôte, aiguë et chronique, n'a pas été encore clairement déterminé.
  • Sujet sous chimiothérapie
    . Au cours d'une chimiothérapie cytotoxique établie :
    L'utilisation de Granocyte n'est pas recommandée de 24 heures avant à 24 heures après la fin de la chimiothérapie.
    L'innocuité de l'utilisation de Granocyte n'a pas été établie avec l'emploi des agents anticancéreux ayant une myélotoxicité cumulative ou prédominante sur la lignée plaquettaire (nitrosourées-mitomycine). Dans ces situations, l'utilisation de Granocyte pourrait même conduire à une majoration des toxicités, notamment plaquettaires.
    . Risques associés à l'augmentation des doses de chimiothérapie :
    La tolérance et l'efficacité de Granocyte doivent encore être établies dans le contexte de chimiothérapies intensifiées.
    Il ne doit pas être utilisé pour diminuer, au-delà des limites établies, l'intervalle entre les cycles ni pour augmenter les doses des chimiothérapies. En effet, dans un essai de phase II d'intensification avec Granocyte, les toxicités non myéloïdes sont devenues les facteurs limitants.
  • Patient bénéficiant de collection de cellules souches
    . Choix de la méthode de mobilisation :
    Des études cliniques effectuées dans une même population de patients ont montré que la mobilisation des PBPCs, mesurée par le même laboratoire, était plus importante quand Granocyte était utilisé après chimiothérapie que lorsqu'il était utilisé seul. Cependant, le choix entre ces deux méthodes de mobilisation doit prendre en considération l'ensemble des objectifs thérapeutiques pour chaque patient.
    . Traitement antérieur par des agents cytotoxiques et/ou par radiothérapie :
    Chez des patients ayant été soumis antérieurement à une chimiothérapie intensive et/ou à un traitement par radiothérapie, il peut se révéler difficile d'obtenir le seuil minimum acceptable de PBPCs (>= 2 millions cellules CD34+/kg) et par conséquent une récupération hématologique suffisante.
    Une greffe des PBPCs doit être planifiée précocement au cours du traitement des patients et une attention particulière portée au nombre de PBPCs mobilisées avant l'administration d'une chimiothérapie à forte dose. Si les gains devaient se révéler insuffisants, le programme de greffe devrait être remplacé par d'autres formes de traitement.
    . Détermination de la richesse des collections de PBPCs :
    Une attention particulière doit être portée à la méthode de quantification des PBPCs collectées, compte tenu de la variabilité des résultats de la détermination des cellules CD34+ observée entre différents laboratoires en utilisant la technique de cytométrie de flux. La recommandation d'un seuil minimum >= 2 millions cellules CD34+/kg pour obtenir une récupération hématologique correcte est basée sur des résultats publiés dans la littérature. Toutefois, le seuil minimum n'est pas clairement défini. Des collections supérieures à 2 millions de cellules CD34+/kg sont associées à une récupération plus rapide, y compris celle des plaquettes, alors que des collections inférieures sont associées à une récupération plus lente.
    . Chez les donneurs sains :
    La mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs), procédure sans bénéfice direct pour les donneurs sains, doit impérativement être envisagée selon les réglementations nationales relatives aux dons de moelle osseuse quand celles-ci sont définies.
    La tolérance et l'efficacité de Granocyte n'ont pas été établies chez les donneurs âgés de plus de 60 ans. Dès lors, la procédure n'est pas recommandée chez ces sujets. Selon les réglementations nationales et en l'absence d'études spécifiques, des donneurs mineurs ne doivent pas être envisagés.
    La mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs) ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques, en particulier hématologiques retenus pour le don de moelle osseuse.
    Une hyperleucocytose (leucocytes >= 50 000/µl) a été observée chez 24 % des sujets étudiés.
    Une thrombopénie (numération plaquettaire < 100 000 /µl) due au procédé d'aphérèse a été observée chez 42 % des sujets étudiés et des valeurs < 50 000/µl ont occasionnellement été notées après leucophérèse sans aucun signe clinique et avec retour aux valeurs normales dans tous les cas.
    C'est pourquoi la mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs) ne doit pas être réalisée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou qui ont pu manifester des anomalies de l'hémostase. Lorsque plus d'une leucophérèse est nécessaire, une attention particulière doit être portée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 000/µl avant l'aphérèse ; celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 000/µl.
    La sélection des donneurs doit être réalisée en tenant compte de la qualité de l'accès veineux et l'insertion d'un cathéter veineux central doit être évitée autant que possible.
    Des modifications cytogénétiques transitoires ont été observées chez les donneurs sains suite à l'utilisation de G-CSF. La signification de ces changements est inconnue.
    Un suivi à long terme des données de tolérance des donneurs est en cours. Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque donneur fasse l'objet d'un enregistrement et d'une surveillance systématiques par les centres de cytaphérèse pendant au moins 10 ans afin d'assurer le suivi de la tolérance à long terme.
    . Chez les receveurs de cellules souches allogéniques obtenues après mobilisation par Granocyte :
    Il semblerait que l'administration des cellules souches allogéniques soit associée à un risque accru de réaction chronique du greffon contre l'hôte (GVH) ; or, les données sur l'évolution à long terme de telles greffes sont peu abondantes.
  • Insuffisance rénale
    La tolérance et l'efficacité de Granocyte n'ont pas été établies chez les patients avec insuffisance rénale.
  • Insuffisance hépatique
    La tolérance et l'efficacité de Granocyte n'ont pas été établies chez les patients avec insuffisance hépatique.
  • Insuffisance médullaire
    Chez les patients ayant des réserves médullaires diminuées, par exemple après chimiothérapie intensive/radiothérapie extensive, la réponse neutrophile est parfois diminuée et la tolérance de Granocyte n'a pas été établie.
  • Risque de rupture splénique
    Suite à l'administration de facteurs de stimulation granulocytaire (G-CSFs), des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas isolés de rupture splénique ont été observés chez des donneurs sains et chez des patients. Par conséquent, la taille de la rate doit être surveillée attentivement (par exemple : examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé lorsque des douleurs de la partie supérieure gauche de l'abdomen ou de l'extrémité de l'épaule sont rapportées.
  • Surveillance du volume splénique pendant le traitement
    Suite à l'administration de facteurs de stimulation granulocytaire (G-CSFs), des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas isolés de rupture splénique ont été observés chez des donneurs sains et chez des patients. Par conséquent, la taille de la rate doit être surveillée attentivement (par exemple : examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé lorsque des douleurs de la partie supérieure gauche de l'abdomen ou de l'extrémité de l'épaule sont rapportées.
  • Sportif
  • Compatibilité avec certains solvants
    Granocyte est compatible avec les dispositifs habituels pour administration injectable après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (poches en chlorure de polyvinyle ou flacons en verre) ou dans une solution de glucose à 5 % (flacons en verre).
  • Incompatibilité avec tous les médicaments
    Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique Modalités Manipulation/Élimination.

IAM : INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Voir banque Interactions Médicamenteuses

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

 Grossesse :

Il n'existe aucune donnée disponible portant sur l'utilisation du lénograstim chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel n'est pas connu dans l'espèce humaine.
Granocyte ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

 Allaitement :

Il n'y a pas de données sur le passage du lénograstim dans le lait maternel humain. Le passage du lénograstim dans le lait maternel n'a pas été étudié chez l'animal. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Granocyte.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDESIRABLES
  • Stomatite
  • Septicémie
  • Infection
  • Fièvre
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Nausée
  • Eruption cutanée
  • Alopécie
  • LDH (augmentation) (Très fréquent)
  • Leucocytose (Très fréquent)
  • Thrombopénie (Très fréquent)
  • Splénomégalie (Fréquent)
  • Rupture splénique (Très rare)
  • Céphalée (Très fréquent)
  • Fatigue (Très fréquent)
  • Oedème pulmonaire (Rare)
  • Pneumopathie interstitielle (Rare)
  • Infiltrat pulmonaire (Rare)
  • Fibrose pulmonaire (Rare)
  • Douleur abdominale (Fréquent)
  • Vascularite cutanée (Très rare)
  • Syndrome de Sweet (Très rare)
  • Erythème noueux (Très rare)
  • Pyoderma gangrenosum (Très rare)
  • Syndrome de Lyell (Très rare)
  • Douleur osseuse (Très fréquent)
  • Dorsalgie (Très fréquent)
  • Douleur (Fréquent)
  • Réaction au point d'injection (Fréquent)
  • Hypersensibilité (Très rare)
  • Choc anaphylactique (Très rare)
  • ASAT (augmentation) (Très fréquent)
  • ALAT (augmentation) (Très fréquent)
  • Phosphatases alcalines (augmentation) (Très fréquent)

PHARMACODYNAMIE
  • Classement ATC : 
        L03AA10 / LENOGRASTIM
  • Classement Vidal : 
        Facteur de croissance leucocytaire \ Cancérologie
        Facteur de croissance leucocytaire \ Hématopoïèse

PRESENTATIONS Liste I
  • CIP : 4900597 (GRANOCYTE 34 MUI/ml pdre/solv p sol inj perf en seringue préremplie : 1Fl+1Ser prér/1ml).
    Disponibilité : officines
    Remboursé à 100 %, Agréé aux collectivités


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